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克服抗药性结核病的希望

时间:2019-03-05 19:22:48 来源:新凤凰娱乐注册 作者:匿名



结核病仍然是当今世界和中国面临的最重大的公共卫生挑战。据估计,该国近一半的人口感染结核病,每年有150万新结核病患者和130,000人死亡。结核病病例数量居世界第二,仅次于印度。更严重的是,近年来耐药结核病的问题日益突出。根据世界卫生组织的统计,中国约有1/4的耐多药结核病患者。本周Nature的研究控制人体对结核分枝杆菌感染的自噬机制已经带来了克服耐药性结核病的曙光。

结核分枝杆菌是由患有活动性肺病的人产生的气溶胶飞沫传播的。免疫反应可以预防大多数感染者的疾病,但这种细菌通常会持续存在无症状(潜伏)感染。许多研究发现,在自噬过程中,细胞成分被分解并恢复,有助于杀死结核分枝杆菌。在这个问题上,Kimmey等人。支持先前的发现,即自噬基因Atg5在宿主对结核分枝杆菌感染的反应中起关键作用。但他们表明,许多其他自噬基因丢失不会显着影响疾病的结果。这些结果表明,Atg5需要限制结核分枝杆菌的生长,但传统的自噬途径不是。

结核分枝杆菌是细胞内病原体。它被感染,持续并在称为巨噬细胞的免疫细胞中复制。下图显示了吞噬结核分枝杆菌(粉红色)的巨噬细胞。这些细胞是细菌的非生长环境:吞噬细菌到称为吞噬体的膜结构的过程引发一系列事件,而在另一个细胞器中,溶酶体水解酶分解靶向靶并破坏病原体。然而,为了存活,结核分枝杆菌已经进化出一种机制,通过阻止吞噬体的酸化和吞噬体和溶酶体的融合而在这种吞噬作用中存活。

尽管反复接触结核分枝杆菌,但仍有一些人对感染有抵抗力。这表明细胞的先天免疫系统属于巨噬细胞,可能会杀死杆菌。研究发现人巨噬细胞在结核分枝杆菌表面识别受体,支持结核分枝杆菌药物的先天免疫。由此产生的信号事件与维生素D信号一起作用,激活巨噬细胞以产生抗微生物肽。然而,大量临床和实验研究表明T细胞需要与控制结核分枝杆菌感染的免疫应答相配合。当T细胞识别感染的巨噬细胞时,产生细胞因子和其他效应分子。干扰素(IFNγ)是一种这样的细胞因子,其对动物模型和人类中的分枝杆菌感染是基本的。 IFNγ显着改变受感染巨噬细胞的基因表达;在小鼠巨噬细胞中,它促进一氧化氮的产生,这对结核分枝杆菌有毒。这种细胞因子也促进了吞噬体的酸化以及吞噬体和溶酶体的融合,可能是通过改变由结核分枝杆菌引起的阻断,尽管这一过程的分子细节尚不清楚。然而,很明显,先天性和适应性免疫信号诱导的抗菌活性都需要细胞内的吞噬作用。这些数据增加了自噬是巨噬细胞用于限制结核分枝杆菌细胞内生长的常见途径的可能性。

自噬是一个基本过程,其中细胞质成分(包括细胞器)被转运到溶酶体中进行降解。这在靶细胞质组分的区域中产生称为自噬体的双膜囊泡。除了其在细胞稳态中的作用外,越来越多地发现自噬参与宿主防御。例如,饥饿和药物雷帕霉素治疗,这两种已知的刺激激活自噬,降低结核分枝杆菌在体外感染巨噬细胞的可行性。

为了研究这些体内实验的结果,研究人员研究了小鼠的结核模型。消除进化上保守的过程,例如自噬的遗传模型,难以繁殖。例如,基因Atg5编码与自噬体膜形成相关的蛋白质复合物的一部分;缺乏这种基因的小鼠在出生后不久就死亡。然而,已经开发了仅在巨噬细胞属的骨髓细胞中缺乏atg5的小鼠品系。在这些小鼠中结核感染后,细菌控制只有轻微的损失,但随着被称为中性粒细胞的免疫细胞进入肺部浸润并且炎性细胞因子的表达增加,出现大的坏死病变。 。在另一项研究中,这些突变小鼠被更致命的结核分枝杆菌菌株感染,并且在感染的肺组织中发现比正常小鼠更高的细菌水平,具有更高的死亡率。该研究还发现在巨噬细胞中缺乏atg5的小鼠中炎性细胞因子水平升高和肺部病变坏死。这些发现表明Atg5蛋白和自噬途径对于体内控制结核分枝杆菌至关重要。Kimmey等。通过使用缺乏骨髓细胞中自噬所需的其他遗传组分的小鼠来验证这一想法:Atg3,Atg7,ATG12,atg141和ATG16L1。令人惊讶的是,作者没有观察到感染结核分枝杆菌的小鼠的相同特征。这些数据表明至少有两种可能性。一个是ATG5调节自噬并且不依赖于其他五个测试的Atg基因。虽然有证据表明存在替代性自噬途径,但这些途径依赖于多种Atg基因的功能,而Kimmey及其同事的研究并不支持这一结论。

另一种可能性是Atg5作为非自噬过程发挥作用,有助于控制结核病。 Atg基因参与囊泡运输过程,包括内吞作用,分泌蛋白和LC3相关的细胞吞噬作用。 ATG5与许多可能导致疾病的蛋白质相互作用。 ATG5还与蛋白质Bcl-xL和FADD相互作用以调节细胞死亡。细胞死亡通过补充免疫细胞与炎症和感染相关,因此它可能是通过Atg5调节感染的途径,其与自噬无关。

作为设计更好的疫苗和抗结核药物的可能方法,每个人都关心自噬。虽然Kimmey及其同事的结果并不意味着这样的调查应该被标记为“重置”按钮,但需要进一步研究以确定Atg5是否通过非规范自噬途径或通过不同的细胞过程影响结核分枝杆菌。感染。一旦建立该机制,研究人员将更好地制定治疗和预防结核病的发展战略。

摘录自:分析与测试百科全书

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